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■ 成果与奖励  
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成果名称:Notch信号途径对细胞分化的调控及其机理的研究究
奖项:中华医学科技奖三等奖(2007年)
完成单位:第四军医大学
完成人:韩骅,秦鸿雁,王冀姝,杨曦,梁英民,孙强,李军林,李军锋

项目简介:
  Notch信号途径是调控细胞分化的重要信号途径之一,在从线虫、果蝇到人类的整个进化过程中高度保守,可调控多种前体细胞和干细胞的增殖和分化,并与多种肿瘤和神经变性性疾病相关。在哺乳类有四种Notch受体,其信号均由转录因子RBP-J转导。为了深入理解Notch信号途径在生理和病理状态下的功能及其作用机理,本项目对转录因子RBP-J的功能和活性调控进行了研究,取得了以下成果。(1)首次建立了转录因子RBP-J的条件性基因剔除小鼠。表型分析表明,RBP-J可以介导Notch信号途径对淋巴祖细胞、转换B细胞、辅助性T细胞以及表皮干细胞的分化的调节。(2)筛选了RBP-J结合蛋白KyoT2的相互作用分子,并对KyoT2相互作用分子对RBP-J的调控作用进行了研究,发现KyoT2可以将转录共抑制物PcG蛋白募集到RBP-J,从而抑制RBP-J的转录活性。PcG蛋白在发育过程中可以通过染色质修饰而对转录进行表观遗传学“记忆”,本研究首次将PcG蛋白与Notch信号途径的调控联系起来,并且提出PcG可能对Notch信号途径的转录记忆发挥调控作用。此外,还发现KyoT2可以和蛋白质SUMO化修饰系统的E3连接酶PIAS1相互作用,提示SUMO化修饰可能在RBP-J的转录调控中发挥重要作用。(3)建立了RBP-J相互作用蛋白MINT基因剔除小鼠,并发现MINT在小鼠胚胎发育中可以调节多种器官的发生,并可以在体外和体内拮抗Notch的作用。利用酵母双杂交系统筛选得到了新MINT相互作用蛋白,发现MINT可以和多种信号转导分子和转录因子相互作用。深入研究了MINT和CRYBP1的相互作用,发现MINT可以通过CRYBP1结合于II型胶原的增强子并抑制II型胶原的转录。这种转录抑制依赖于组蛋白脱乙酰化酶活性,提示MINT通过其C末端的SPOC结构域将HDAC募集到II胶原增强子发挥转录抑制作用。(4)建立了根据蛋白质细胞内定位进行功能性基因克隆的方法,以从基因文库中大规模筛选核定位和分泌型蛋白的基因。对小鼠cDNA文库进行了筛选,得到了大量核定位和分泌性蛋白的基因片断,用于进一步分析。这些研究不仅具有重要的生物学理论意义,对于相关人类疾病的发病机理的认识和治疗手段的建立,也具有潜在的实际价值。本项目部分由国家自然科学基金、教育部跨世纪优秀人才基金以及全军医药卫生科研基金“十五”重点课题资助。在包括《Nucleic Acids Res》和《J Biol Chem》等在内的国际发表论文11篇,论文引用共计220次。研究成果多次在国际和国内学术会议上交流。先后获得《郑集基金奖励优秀论文》,陕西《青年优秀论文》,全军《青年优秀论文》和《陕西省优秀博士论文》。
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