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■ 研究进展  
抗肿瘤免疫中对巨噬细胞极化的作用
   点击数:7131     更新时间:2010-11-16
   
    2010年5月25日,我室肿瘤细胞分化单元(韩骅实验室)在Cancer Research杂志发表题为“Notch Signaling Determines the M1 versus M2 Polarization of Macrophages in Antitumor Immune Responses”的文章。该文章报道了Notch信号在抗肿瘤免疫中对巨噬细胞极化的作用。
    长久以来我们一直认为巨噬细胞是抗肿瘤免疫调节过程中的一种重要细胞群,可以直接杀伤肿瘤细胞,或者通过呈递肿瘤相关抗原诱导机体免疫应答从而清除肿瘤。但是近年来逐渐认识到,肿瘤间质中的巨噬细胞即TAM发生M2型的活化,并未发挥抗肿瘤作用,而是参与了肿瘤发生、生长、侵袭和转移的过程,尤其是与肿瘤血管生成和淋巴管生成密切相关。
    肿瘤细胞分化单元(韩骅实验室)提出通过调节TAM的极化方向,使M2型的TAM向IL12高表达的肿瘤杀伤性M1型转化来治疗肿瘤的设想。韩骅研究小组在体外诱导巨噬细胞向M1极化后与B16肿瘤细胞共注射于小鼠皮下,发现黑色素瘤体积变小。进一步研究发现黑色素瘤内M2型TAM的Notch信号途径低表达,而与M1型巨噬细胞共注射的黑色素瘤内TAM仍然保留有M1的表型,并且Notch信号途径高表达。这些提示Notch信号途径在巨噬细胞的极化过程中可能发挥重要作用。为进一步明确Notch信号的作用,他们利用MX-CRE RBP-JFLOX/FLOX小鼠诱导条件性剔除Notch信号的关键转录因子RBP-J,观察骨髓来源地巨噬细胞在Notch信号失活情况下极化方向的变化。他们发现Notch信号失活后巨噬细胞向M2型转变,巨噬细胞的抗原提呈能力,T细胞活化能力下降。与之相反,以OP9-DLL1体系激活Notch信号后,巨噬细胞向M1方向极化,并且巨噬细胞的抗原提呈能力,T细胞活化能力上升。体内试验进一步证明B16肿瘤细胞与Notch信号激活的巨噬细胞共注射的肿瘤体积变小,小鼠生存期延长。分子生物学证据表明Notch信号是通过SOCS3来调节巨噬细胞极化方向。
    这些研究结果表明,作为进化上高度保守的信号途径,Notch信号是调节巨噬细胞极化的重要因素,Notch信号失活导致M2极化。同时这项研究提出通过激活Notch使巨噬细胞向M1极化来治疗肿瘤新思路。王耀春,何飞,丰帆,刘晓渭和董光英为本文章共同第一作者。秦鸿雁,胡兴斌,郑敏化,梁亮,冯蕾和梁英明均做出了贡献。韩骅教授为通讯作者。该研究由受国科金和973资助,在第四军医大学国家肿瘤重点实验室完成。
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