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■ 研究进展  
肿瘤细胞分化研究单元2009年研究进展
   点击数:2067     更新时间:2010-11-04
    肿瘤生物学国家重点实验室肿瘤细胞分化研究单元2009年度在肿瘤生物学领域,结合研究室的Notch信号转导研究方向,在肿瘤免疫相关的巨噬细胞、树突状细胞应答,以及肿瘤细胞增殖与凋亡等方面进行了较为深入的研究,下面分几个方面进行阐述。
    巨噬细胞是重要的肿瘤浸润细胞,在肿瘤的生长和转移过程中发挥重要作用。巨噬细胞以自身极化的方式参与肿瘤免疫应答。经典的M1型极化巨噬细胞产生IL-12促进肿瘤杀伤反应,而M2型极化的巨噬细胞产生IL-10促进肿瘤发生发展。其中,调控巨噬细胞极化反应的机制尚未研究清楚。我研究室的研究结果显示,在小鼠的肿瘤模型中,M2型的肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophages,TAM)中Notch信号的激活程度较低。激活Notch信号途径后,使用M1或M2型诱导剂,巨噬细胞均向分泌IL-12的M1型方向极化。而当阻断Notch信号途径后,M1型诱导剂不能够诱导出M1型极化,巨噬细胞呈现M2型极化。Notch信号缺陷的巨噬细胞表现为TAM表型。在巨噬细胞中激活Notch信号途径会增强它们的抗肿瘤反应。进一步的研究表明,转录因子RBP-J介导的Notch信号途径通过SOCS3分子调控巨噬细胞M1/M2极化反应,阻断或降低Notch信号途径的激活程度会促进巨噬细胞向M2型的TAM方向极化。这些结果进一步揭示了肿瘤发生发展过程中巨噬细胞极化形成的分子机制,同时提示我们可以通过调控Notch信号水平影响巨噬细胞极化方向从而干预肿瘤发生发展。
    另一方面,树突状细胞(Dendritic cells, DCs)是肿瘤免疫反应中专职抗原提呈细胞。我们研究室前期的工作显示,转录因子RBP-J介导的Notch信号途径调控树突状细胞的产生。然而,Notch信号途径是否调控树突状细胞在抗肿瘤免疫反应中的功能尚不清楚。我们将树突状细胞与肿瘤细胞共同接种于C57/BL6小鼠,发现正常的树突状细胞抑制肿瘤细胞生长,而RBP-J缺陷的树突状细胞丧失了抑瘤功能。推断这很可能是RBP-J缺陷的树突状细胞在实体瘤中不能够通过抗原提呈激活抗肿瘤免疫反应。进一步对接种肿瘤的分析发现,含有RBP-J缺陷的树突状细胞的实体瘤中,浸润T细胞、B细胞和NK细胞数目较对照组减少。相应的,在含有RBP-J缺陷的树突状细胞的实体瘤周围,引流淋巴结变小,其中T细胞、B细胞和NK细胞数目也较对照组显著减少。在分子水平,RBP-J缺陷的树突状细胞MHC II,CD80, CD86, 和CCR7表达水平降低,在体内及体外实验中均表现出自身迁移能力的缺陷和T细胞激活程度的降低。RBP-J缺陷的树突状细胞所激活的T细胞,与对照组相比,丧失了抗肿瘤细胞的细胞毒性作用。我们研究室的结果表明, RBP-J介导的Notch信号途径对树突状细胞的抗肿瘤免疫反应发挥重要的调控作用。RBP-J的缺陷通过影响树突状细胞的成熟、迁移、抗原提呈和对T细胞的激活,使得树突状细胞介导的抗肿瘤免疫反应大大削弱。因此提示我们Notch信号可能成为基于树突状细胞抗肿瘤反应基础上的肿瘤治疗靶点。
    此外,在关于Notch信号途径在肿瘤细胞与微环境关系的研究中,我们发现:肿瘤细胞在Notch信号途径阻断小鼠体内的生长速率较对照小鼠体内的生长速率具有明显差别。既往有研究报道在荷瘤小鼠中阻断Notch信号途径,会导致异常的血管增生和肿瘤生长抑制。然而,Notch信号途径影响着肿瘤微环境中众多的细胞类型,需要对这一复杂的影响过程进行细致深入的分析。在我们的研究中,我们将四种肿瘤细胞系接种到RBP-J敲除的Notch信号阻断小鼠体内,形态学结果数据显示:肝癌、肺癌与骨肿瘤细胞系在Notch信号途径阻断小鼠体内生长较对照组减慢,而黑素瘤细胞系B16的生长却显著加快。在所有肿瘤中都观察到血管的增生,以及缺氧诱导因子HIF1的表达上调,提示增生的血管存在结构与功能缺陷,导致肿瘤微环境中缺氧程度的增加。另外,从肿瘤免疫应答方面分析发现,RBP-J敲除小鼠的实体瘤中Gr1(+)/Mac1(+) 的粒系细胞浸润程度增高。此外还观察到肝癌细胞系H22在RBP-J敲除小鼠中易于发生转移。我们的研究结果在总体上显示,在荷瘤小鼠中阻断Notch信号途径会导致缺陷的肿瘤血管增生。另一方面,依据肿瘤细胞类型的不同,阻断Notch信号会在肿瘤抑制、肿瘤进展和肿瘤转移等不同的方面发挥作用。
    最后,既往研究表明Notch信号途径在细胞增殖、凋亡和细胞命运决定方面发挥重要的调控作用,同时在某些人类血液病肿瘤中发挥癌基因的作用。我们研究室研究了Notch信号途径在血液系统B淋巴瘤中的作用。我们在大肠杆菌中表达了人Notch配体hDll1的可溶性片段。将hDll1的可溶性片段与Burkitt氏淋巴瘤Raji细胞共培养,可以激活Notch信号途径,增加下游靶基因Hes1的表达,从而大大加快Raji肿瘤细胞的增殖。进一步的机制研究表明Notch信号通过与BCR信号途径协同作用调控Raji细胞增殖。另一方面,hDll1的可溶性片段通过激活Notch信号抑制Raji细胞凋亡,癌基因c-myc可能是Notch信号和BCR信号途径协同调控Raji细胞增殖与凋亡的共同下游基因。
    上述研究进展,从抗肿瘤细胞免疫、肿瘤血管、肿瘤微环境、肿瘤细胞增殖与凋亡等多方面,以Notch信号途径为切入点,进一步揭示出肿瘤发生发展过程中的细胞分子机制,为抗肿瘤治疗提供了多角度的基础研究思路。

课题组已发表的相关论文:
1. Wang YC, He F, Liu XW, Dong GY, Qin HY, Hu XB, Feng F, Zheng MH, Liang L, Feng L, Ling YM, Han H. Notch signaling determines the M1 versus M2 polarization of macrophages in anti-tumor immune responses. Caner Res., 2010, 70(12):4840-9. (IF=7.514)
2. Feng F, Wang YC, Hu XB, Liu XW, Ji G, Chen YR, Wang L, He F, Dou GR, Liang L, Zhang HW, Han H. RTehseaerc htranscription factor RBP-J-mediated signaling is essential for dendritic cells to evoke efficient anti-tumor immune responses in mice. 2010, 9:80. (IF=5.36)
3. Hu XB, Feng F, Wang YC, Wang L, He F, Dou GR, Liang L, Zhang HW, Liang YM, Han H. Blockade of Notch Signaling in Tumor-Bearing Mice May Lead to Tumor Regression, Progression, or Metastasis, Depending on Tumor Cell Types1. Neoplasia. 2009, 11:32-38. (IF= 5.674)
4. He F, Wang L, Hu XB, Yin DD, Zhang P, Li GH, Wang YC, Huang SY, Liang YM, Han H. Notch and BCR signaling synergistically promote the proliferation of Raji B-lymphoma cells. Leuk Res. 2009, 33(6): 798-802. (IF=2.39)

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