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MicroRNA与血管生成及转移
   点击数:3958     更新时间:2010-11-04

      MicroRNA(miRNA)是一类进化保守、分布广泛、内源性、非编码蛋白质的小RNA,它的主要作用是负性调控靶基因的表达。由于一个miRNA可以调节多个靶基因,提示miRNA可能影响多种信号途径,参与多种生理、病理过程。目前,大约50%已发现的人类miRNA的编码基因位于肿瘤相关的脆性位点(fragile site),在几乎所有的恶性肿瘤中均发现miRNA的异常表达和(或)突变,这些异常表达的miRNA,通过影响肿瘤相关基因的表达和(或)功能起着肿瘤抑制基因或者癌基因的作用。因此,miRNA、miRNA调控的靶基因以及调控miRNA的基因所形成的以miRNA为中心的调控网络,在肿瘤的发生、发展中起着非常重要的作用。我们实验室主要从事miRNA在肿瘤血管生成和转移中的作用及机制研究。
      1.  miRNA与肿瘤血管生成
      调控肿瘤血管生成是miRNA影响肿瘤发生、发展的一个重要环节。比如,在多数B细胞淋巴瘤及部分实体肿瘤中癌基因c-Myc的表达增高,而c-Myc是一个重要的转录因子,它可导致mir-17-92家族的高表达,mir-17-92家族包括7个miRNA,分别是miR-17-5p、 miR-17-3p、 miR-18、miR-19a、miR-20、 miR-19b-1 和miR-92-1,其编码基因均位于C13orf25基因上,由一个转录本剪切加工而成。其中miR-19a能与内源性血管新生抑制物凝血酶敏感蛋白1基因(thrombospondin-1 gene, tsp-1)的3'-UTR结合抑制tsp-1的表达,促进血管生成;miR-18则能直接抑制结缔组织生长因子(CTGF)的表达影响肿瘤血管生成;此外,miR-17-5p、miR-18和miR-20还能直接负性调控肿瘤抑制基因Rb2/p130的表达从而调节细胞增殖与分化[1],从而mir-17-92家族在肿瘤的血管生成中发挥重要的作用。有研究表明,miR-15b与miR-16调控血管内皮生长因子(VEGF)的表达,在血管生成过程中发挥重要的调节作用。比如,在缺氧条件下,细胞内miR-15b和miR-16的水平下调,使miR-15b 和miR-16对 VEGF的抑制作用减弱,进而促进肿瘤细胞血管的生成[2]。
      2. miRNA与肿瘤转移
      MicroRNAs既可以促进肿瘤的发生,还影响肿瘤的病程进展,包括肿瘤转移[3-17]。目前研究表明miRNA的突变(mutation)[18-19]、异常表达(misexpression)[9, 20]均会影响miRNA的正常功能,导致靶基因的蛋白表达水平异常。如果此类靶基因与肿瘤细胞的迁移、侵袭、抗脱落凋亡等转移表型相关, 将影响肿瘤细胞的转移。
在几个已知的促转移的miRNA分子中,miR-10b 和miR-373显得尤为突出。miR-10b是转录因子Twist1直接调控的靶基因,而Twist1是一个促进EMT和肿瘤转移的分子。miR-10b在高转移潜能的乳腺癌细胞中表达明显升高,用反义寡核苷酸阻断miR-10b分子的活性后,癌细胞的侵袭能力下降了10倍,在低转移潜能乳腺癌细胞系中过表达miR-10b,导致细胞的侵袭能力明显增强。将高表达miR-10b的乳腺癌细胞原位接种至免疫缺陷的幼年雌鼠乳房部位,6周后所有的小鼠均于接种部位形成肿瘤,并有明显的间质、血管侵润,11后全部出现远处转移。而低表达miR-10b的乳腺癌细胞并无侵润及转移。miR-10b通过抑制其靶基因HOXD10,使RhoC的表达上调,从而促进乳腺癌的侵袭和转移[21]。miR-335通过直接靶向调节祖细胞转录因子SOX4和细胞外基质成分钙粘蛋白C诱导细胞形态改变,降低乳腺癌细胞的侵袭和转移能力[22]; MicroRNA-29c通过调控一系列细胞外基质蛋白,包括胶原和层粘连蛋白γ1抑制鼻咽癌的转移[23]。miR-373是基于体外促肿瘤细胞迁移能力的表型筛选中被鉴定出来的[24],其促转移的作用在体内也得到了很好的验证。值得注意的是,已有研究表明,miR -373在睾丸生殖细胞瘤的发生过程中,具有癌基因的特性[25]。有人提出,其癌基因和促转移的特性是由于调控不同的靶基因所致。
      在miRNA与胃癌转移研究方面,我们实验室率先进行了一系列的研究和探索,并筛选获得了一批胃癌转移相关的miRNA分子。通过在细胞和临床组织标本中验证,我们发现miR-218在高转移潜能的胃癌细胞中表达明显降低,而且其表达降低的程度与胃癌转移及胃癌患者的预后密切相关。在生物信息学分析的基础上,通过表达和功能相关性研究,我们发现miR-218通过调控膜受体Robo1抑制胃癌的侵袭和转移。此外,我们发现miR-218有两个编码基因,miR-218-1和miR-218-2,并且分别位于Slit2、Slit3基因的内含子中,而Slit是Robo1的配体。在前期工作中,我们证实了Robo1是miR-218的靶基因,而Robo1的配体Slit是miR-218的宿主基因,与miR-218共转录、共表达,于是形成了Slit-miR-218- Robo1这一负性调控的反馈环。在胃癌中,宿主基因Slit3的表达下降引起miR-218的表达缺失,失去对Robo1的翻译抑制作用,使Robo1过表达,过表达的Robo1与其另一配体Slit2相互作用,促进了胃癌细胞的侵袭和转移[26]。
      总之,由于miRNA“一对多”的作用特点,针对miRNA的靶向干预,能更有效地逆转涉及多基因改变的肿瘤转移及血管生成等各种恶性表型,随着对miRNA在肿瘤发生、发展中作用及机制的进一步认识,将为恶性肿瘤的诊断和治疗提供新的分子靶标。


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